Nature：NSD2抑制剂重塑染色质，治疗肺癌和胰腺癌

肺癌，是发病人数和死亡人数做多的癌症，是名副其实的世界第一大癌，而胰腺癌是生存率最低的癌症。这两类癌症的患者中，许多都携带了 KRAS 基因突变，肺癌患者中约有 35% 携带 KRAS 基因突变，胰腺癌患者中有超过 90% 携带 KRAS 基因突变。

NSD2 催化表观遗传修饰 H3K36me2，是多种恶性肿瘤中致癌信号转导的潜在共同下游效应因子。NSD2 会促进肿瘤生长，尤其是在携带 KRAS 基因突变的难治性癌症中。然而，NSD2 的酶活性是否可作为癌症治疗靶点，目前仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队对一系列临床级小分子 NSD2 抑制剂（NSD2i）进行了系统性表征，并证明了通过药理学手段靶向 NSD2 能够形成一种表观遗传依赖关系，在 KRAS 驱动的临床前癌症模型中显示出广泛的治疗功效。

NSD2i 能以纳摩尔级的半最大抑制浓度（IC50）高效抑制 NSD2 活性，且对相关甲基转移酶表现出高选择性。结构分析表明，NSD2i 对 NSD2 的特异性源于其与 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的竞争性结合，以及通过双通道阻塞机制实现的催化功能破坏。

在胰腺癌和肺癌模型中，基于蛋白质组-表观基因组联合策略和单细胞分析的研究表明，持续暴露于 NSD2i 可逆转病理性的 H3K36me2 驱动的染色质可塑性，通过重建 H3K27me3 标记的基因组区域沉默状态，从而抑制致癌基因表达程序。基于此，NSD2i 能够显著降低胰腺癌和肺癌细胞的存活率，并抑制患者来源的异种移植（PDX）肿瘤模型的生长。

此外，具有良好体内耐受性的 NSD2i，在晚期自发性 KRAS^G12C 驱动的胰腺癌和肺癌小鼠模型中，延长生存期的效果与 KRASG12C 抑制剂 Sotorasib 相当。在这些模型中，联合使用 NSD2i 与 Sotorasib，可发挥协同作用，实现肿瘤的广泛消退甚至清除，从而显著延长生存期，联合治疗的效果比单独使用其中一种的效果好上数倍。

总的来说，这项研究揭示了靶向 NSD2–H3K36me2 信号轴可作为一种难治性癌症的有效治疗策略，并为 NSD2 抑制剂与 KRAS 抑制剂联合疗法的临床评估提供了理论支持。